ATHANOR

Воспоминание о будущемили со Старым Новым ГодомСлышите топот? Шелест от горящих в каминах документов по DEI policy? Бегут. Последняя распродажа перед восшествием на Капитолийский холм нового римского императора! То с какой стремительной скоростью сворачивается повестка, доминировавшая в мировом интеллектуальном поле последние 55 лет (если брать отсчет от пресловутого 69-го года), с одной стороны не может не удивлять, с другой стороны, конечно же, не удивляет. Знаменитая розановская формула про «слиняла в два дня», похоже, применима вне зависимости от страны, времени и идеологии, будь то романовская Россия, асадовская Сирия или «вашингтонское болото». «Конец истории» не наступил, она снова сделала кульбит на зло всем фукуямам. То не Керенский переодевается в женское платье, а Цукерберг примеряет новую прическу и наряды борца за free speech. То уже не всесильный Джордж Сорос наводит суету «закрытым обществам», а его полный антипод и карающий меч здравого смысла (чтобы это ни означало) Илон Маск грозит всем "открытым" европейским элитам, порожденных тем самым 69-годом. То не Владимир Ильич на броневичке вещает, а Дональд Фредович (тоже в каком-то смысле Владимир) не опять а снова грозит осушить «вашингтонское болото». Старый Новый Год – лучший день для осмысления происходящего. Праздник, который задумывался как «фига в кармане» новой «прогрессивной власти» пережил эту самую власть, а 7 ноября, которое на самом деле 25 октября, сейчас празднуют только немногие городские сумасшедшие. А тут ещё 100 лет Мисиме, который, если бы Старый Новый Год был бы японским праздником, стал бы его талисманом – лучше не придумаешь. «Жизнь за царя!», то есть, конечно, за микадо. Если бы Старый Новый Год праздновали в США, то люди бы наверняка поздравляли бы друг друга знакомым заклинанием “Make America Great Again”. Старый Новый Год – это манифест ностальгии по нормальности, контрреволюции и вечное воспоминание о будущем, которое обязательно наступит. Призрак ходит по Европе, призрак Контрреволюции. Я немецкий бы выучил только за то, что им пишет посты в твиттере Илон Маск. Вот такой «сумбур вместо музыки». В общем, да, тяжело мне, господа, скрывать оптимизм, хоть, возможно, и неоправданный, но такого оптимизма я не ощущал последние года 4, так что мне простительно. Короче говоря, со Старым Новым Годом!14.01.2025

Что по молекулярным мишеням? А вот он Top-5:1⃣ BTK (тирозинкиназа Брутона) — 8 молекул2⃣ kRAS G12C (мутантная форма ГТФазы kRAS) — 63⃣ OX2R (орексиновый рецептор подтипа 2) — 54⃣ NLRP3 (криопирин) — 55⃣ CDK2 (циклинзависимая киназа 2) — 4Зачем знать «горячие» мишени 🎯? Очень просто – «сверить часы», чтобы знать, что вы или ваша компания/лаборатория занимаетесь чем-то действительно актуальным. Мир фармы слишком консервативен (в хорошем смысле слова), чтобы заниматься чем-то вне мейнстрима, какими-то маргинальными и непроверенными идеями. Это не IT-сфера, где от идеи до коммерциализации может пройти 2-3 месяца и риски провалиться не препятствуют попыткам что-то сделать. В фарме нужны годы и МНОГАДЕНЕГ, чтобы подтвердить гипотезу, что мишень хорошая, а лекарство против мишени работает. Поэтому, если вы занимаетесь drug discovery, но первый раз слышите про эти мишени, то, вероятно, что вы занимаетесь чем-то не тем.Что можно сказать о списке? BTK, она же Bruton Tyrosine Kinase оправдывает свое кулуарное название “best targeted kinase”. Как говорили великие: «Это знать надо! Это классика! ...»Всё-таки хорошие молекулярные мишени – это то, что проверяется временем и количеством спасенных жизней, а не то, что поднято волной хайпа. Первый ингибитор BTK (Ибрутиниб) был одобрен для лечения мантийноклеточной лимфомы в 2013 году. С тех пор разными регуляторами было одобрено 6 ингибиторов BTK и несколько ещё на подходе. А что в остальном? А в остальном скажу, что не хочу сильно перегружать этот канал тонкостями медицинской химии и поэтому попрошу 🙏🏻 у Деда Мороза на Новый год ВРЕМЕНИ сделать специализированный канал по инновационной фармацевтике, которого так не хватает в русскоязычной блогосфере. С наступающим Новым Годом❄и пусть вас в Новом году интересуют новости инновационной фармацевтики только из профессионального или праздного интереса!

❄ Это на Новый Год ❄💊 или итоги трёхлетия в инновационной фармацевтике 💊Давненько я не подводил никаких итогов, личных и не личных, ибо марафонский забег не терпит частых остановок. Но тут недавно по долгу службы пилил я ножовочкой датасет под тестирование платформы автоматизированного ретросинтеза, которую мы с коллегами уже четвертый год разрабатываем. Откуда брать молекулы под такой датасет? Очевидно, это должно быть что-то общественно значимое и интересное. Лекарства, вышедшие на рынок? Например. Но такой датасет с кодовым названием '543' у нас уже есть, и мы на нем и в хвост и в гриву гоняем нашу платформу. Так вот, есть у меня любимый ресурс по аналитике R&D малых лекарственных молекул, называется Drug Hunter. Увы, с недавних пор он стал совсем-совсем платным 💵— даже те материалы, которые раньше были открытыми, например, Molecules of the Month — ежемесячный дайджест с наиболее интересными для редакции ресурса малыми молекулами на разных стадиях разработки, тоже теперь под пэйволлом. Но я не я, если не достану данные, которые мне нужны. В итоге у меня на руках есть все дайджесты за последние три года и всего 350 хайлайтов (35 месяцев, по 10 молекул в месяц) и, вуаля, экселевская табличка со всеми молекулами и метаданными оттуда. И тут меня осенило — это ведь ещё и хорошая база для аналитики и да, подведения некоторых итогов трёхлетия. Пожалуй, самая интересная аналитика будет по самым продуктивным компаниям и актуальным молекулярным мишеням. Итак, кто у нас в лидерах инновационной фармацевтики, исходя из дайджестов редакции Drug Hunter за последние три года:1. 🇨🇭 Roche🇨🇭– 23 упоминания 2. 🇸🇪 AstraZeneca 🇸🇪🇬🇧 – 19 3. 🇨🇭 Novartis 🇨🇭– 19 4. 🇺🇸 Pfizer 🇺🇸 – 145. 🇺🇸 Bristol Myers Squibb 🇺🇸 – 136. 🇩🇪 Boehringer Ingelheim 🇩🇪 – 127. 🇯🇵 Takeda 🇯🇵 – 108. 🇺🇸 Merck&Co 🇺🇸 – 10 (не путать с немецким Merck KGAA)9. 🏴 GlaxoSmithKline 🇬🇧 – 810. 🇧🇪Janssen 🇧🇪 – 8 (они же подразделение J&J🇺🇸)На мой взгляд такая аналитика позволяет понять, кто прикладывает больше всего усилий для создания новых лекарств, и этот рейтинг гораздо полезнее рейтинга фармкомпаний по объему выручки, поскольку последнее — это про настоящее, а приведенный выше рейтинг — это про будущее компаний, что, на мой взгляд, полезно учитывать при управлении инвестиционным портфелем. Сразу оговорюсь, инвестировать в фарме — та ещё трагикомедия и без вдумчивого самостоятельного анализа тут делать нечего.Стоит отметить, что в рейтинге фармкомпаний я учитывал некоторые неявные корпоративные тонкости, то, как корпоративная структура и недавние acquisitions. Так, например, Roche включает в себя сумму результатов от материнской швейцарской Roche и её американского подразделения Genentech. Или другой пример — в результат Bristol Myers Squibb включен результат Mirati, которую BMS купила в 2024 году со всеми потрохами. Забавное наблюдение: в списке вообще не фигурирует нашумевшая Novo Nordisk, что в общем-то объяснимо – кроме Ozempic у них пока нет каких-то громких разработок, да и сам Ozempic — это не малая молекула, а пептид, причем не особо и новый. Ну, а в сухом остатке швейцарская BigPharma в лице Novartis и Roche впереди планеты всей, c чем её я и поздравляю. Кстати, в самый последний ноябрьский дайджест впервые попала молекула от нашей богоспасаемой компании. Надеюсь, что в грядущем году это будет происходить чаще)

Самое главное в любом расследовании 🔎Но дивный мир большой фармы не живет одними успехами, подобными тому, что описан постом выше. Чаще успехов здесь случаются скандалы. И, разумеется, не мог не случится скандал вокруг самой популярной молекулярной мишени последних двух лет – GLP-1R. GLP-1R – рецептор глюкагоноподобного пептида 1 – одна из важнейших мишеней в лечении диабета. В какой-то момент ученые поняли, что «побочным эффектом» от приёма лекарств, действующих на GLP-1R, стало снижение веса, поскольку у пациентов заметно притупляется чувство голода. Причем наблюдалось значительное снижение веса. Глаза менеджеров фармкомпаний округлились – это означало старт для настоящей «золотой лихорадки» в фарминдустрии. Первые две значительные порции рынка забрали новаторы – Novo Nordisk и Elly Lilly. Novo Nordisk благодаря своему Ozempic и Wegovy, он же семаглютид, стала по рыночной капитализации дороже, чем весь ВВП Дании, страны, в столице которой находится штаб-квартира компании. Elly Lilly тоже зарабатывает свои миллиарды на своем Mounjaro (tirzepatide). Повальное использование оземпика голливудским бомондом только подогрело интерес к «чудесным шприцам», которые помогут сбросить вес быстро и без утомительных часов в спортзалах. Разумеется, остальные фармкомпании срочно захотели себе свой собственный агонист GLP-1R. Не осталась в стороне и компания Amgen. В феврале этого года она опубликовала в приличном журнале Nature Metabolism результаты I фазы клинических испытаний их агониста GLP-1R. Данные были крайне воодушевляющими......до поры до времени, пока один дотошный аналитик (обожаю таких людей) не решила (героиню эпизода зовут Olivia Brayer) посмотреть внимательно в экселевские таблички, содержащие, так называемые, «сырые» или первичные данные об испытании. В одной из табличек аналитик обнаруживает, внимание, скрытые столбцы (видимо их кто-то забыл удалить) с данными, анализ которых позволяет сделать вывод о том, что в высоких дозах приём MariTide, он же AMG-133, (GLP-1R агонист от Amgen) приводит к деминерализации костей на 4% за 12-недельный период. Деминерализация костей приводит к потери плотности (bone mineral density), повышению хрупкости костей и, как следствие, рисков разнообразных травм и переломов. 11 ноября информация становится публичной и акции Amgen проседают сразу на 7%, что эквивалентно 12 млрд 💵. Ситуацию не спасает даже «тушение пожара» выпуском результатов второй фазы клинических испытаний. Инвесторы с Wall Street встречают спекуляции менеджеров Amgen и новые позитивные данные холодно – капитализация компании падает уже почти на 1️⃣5️⃣🔤от пиков этого года. Кредит доверия обнулился. Справедливости ради, стоит сказать, что обнаруженный «побочный эффект» может иметь несистематический характер, поскольку в фазе I принимало участие ограниченное число людей (49 человек). Также не ясно насколько этот эффект может распространяться на другие GLP-1R агонисты, уже присутствующие на рынке, на тот же пресловутый оземпик. Ничего не понятно, очень интересно, а осадочек, безусловно, остался. Думаю, и Novo Nordisk, и Elly Lilly дружно побежали проверять свои первичные данные на предмет, нет ли там чего интересного... Морали сей басни таковы. Первая относится ко всем исследователям и ученым – смотрите внимательно все первичные данные. Я сам уже несколько раз сталкивался с ситуацией, когда в main text всё красиво и гладко, а в supplementary лежит полный мрак, который полностью обесценивает исследование. Вторая мораль такова: если говорить про клинические испытания, которые в каком-то смысле являются своеобразными расследованиями, то всегда стоит помнить старую-добрую прокурорскую присказку-анекдот: «Самое главное в любом расследовании — не выйти на самого себя»

Итак, есть одна Big Pharma компания, которая выбивается из ряда своих конкурентов тем, что всё-таки занимается заметно активнее других разработкой антивирусных препаратов. Это Gilead Sciences. В свое время, можно сказать почти исходя из альтруизма, разработала единственный зарегистрированный препарат от Эболы – ремдесивир, который ей не приносит никакого дохода. Лежит на полке, так сказать, чеховское ружье. Так вот, буквально пару лет назад FDA (food and drug administration – главный американский регулятор) одобрил новый препарат lenacapavir для лечения ВИЧ-инфекции от компании Gilead Sciences. Препарат по-настоящему уникальный. Во-первых, это первый препарат с доказанной эффективностью, который предотвращает заражение клетки вирусом. До этого все известные препараты терапии ВИЧ-инфекции действовали на процесс репликации (размножения) вируса, после того как он уже попал в клетку. А ленакапавир способен предотвращать само проникновение вируса внутрь клетки. Во-вторых, молекулярная структура ленакапавира потрясает своей сложностью (красивую картинку смотрите выше). Это по-настоящему химия XXI века! И разумеется, такой «молекулярный монстр» нарушает почти все правила Липински (бедный Кристофер Липински, кто же его не пинал последние 20 лет).И, вот, буквально недавно, в самом престижном журнале по клинической медицине, New England Journal of Medicine (NEJM), вышли результаты 3 фазы клинических испытаний для, внимание, профилактики ВИЧ-инфекции при помощи ленакапавира. Ещё раз, профилактики, не лечения, когда уже заболел. Первой группе участников испытания вкалывали, внимание, всего два раза в год, ленакапавир, а второй группе (группе сравнения) каждый день давали комбинацию из тенофовира и эмтрицитабина (известных антиретровирусных препаратов). В результате заболеваемость ВИЧ в первой группе была всего 0.1 случай на 100 человек, во второй – 0.93 случай на 100 человек. То есть ленакапавир больше, чем в 9 раз эффективнее стандартных мер профилактики, при числе приемов лекарства в 180 раз реже! Заболеваемость же в фоновой группе (той, в которой людям вообще ничего не давали) составила 2.37 случай на 100 человек. То есть, иными словами, два укола в год ленакапавиром снижают риск ВИЧ-инфицирования в 237 раз. Это колоссальная цифра! Ранее в мае этого года похожее исследование (тоже 3 фаза) для ленакапавира было проведено на женщинах и в том исследовании, результаты которого тоже опубликовали в NEJM, не заболела вообще ни одна женщина, принимавшая ленакапавир дважды в год. В общем, глубокий поклон коллегам по цеху из Gilead Science, которые сделали возможность мира без ВИЧ чуть ближе. Тем не менее, пока что одна инъекция препарата стоит около 20 тысяч 💵и, разумеется, ни одна система здравоохранения не потянет такой солидный прайс. Но, как известно, ничто не вечно под солнцем, так и не вечны патенты на лекарства. Пройдёт недолгий срок (12-13 лет) и патент на ленакапавир превратится в тыкву 🎃, а значит на рынок хлынут его дешевые дженерики (30-40$ за укол) и это будет уже немного другой мир.