Блог биохимика

С момента одобрения Spinraza в 2016 году, накопилось достаточно данных об её эффективности — и они в целом подтверждают изначальные надежды, особенно при раннем начале лечения.Вот основные клинические выводы:🔹 1. Эффективность зависит от возраста начала терапии:У младенцев с СМА 1 типа, получивших препарат до появления симптомов, двигательное развитие ближе к норме: дети учатся сидеть, стоять, ходить — чего без лечения не бывает. У детей с симптомами, начавших терапию позднее, эффект всё ещё есть — стабилизация или лёгкое улучшение, но моторные навыки развиваются медленно.🔹 2. У взрослых пациентов исследования показали умеренную, но стойкую стабилизацию, иногда — небольшое улучшение двигательной функции. Однако спинраза не может восстановить утраченные нейроны, а лишь защищает оставшиеся.🔹 3. Препарат требует интратекального введения каждые 4 месяца, что затруднительно, особенно при сколиозе или у взрослых.🔹 4. Альтернативы появились, но Spinraza остаётся:С появлением Zolgensma (генотерапия) и Evrysdi (пероральный ASO), выбор расширился. Однако Spinraza остаётся важным вариантом, особенно для пациентов старше 2 лет или тех, кому Zolgensma недоступен.

Продолжая про СМАС SMN2 вообще интересная история — у людей его бывает больше одной копии.Из-за замены нуклеотида в 7 экзоне подавляющее большинство транскриптов SMN2 (около 90%) пропускают этот экзон и не дают полноценный белок. Но примерно 10% мРНК — рабочие! Вот почему так важно, сколько у человека копий SMN2: если всего одна-две, организм почти не может компенсировать потерю SMN1. Если три и больше — дела заметно лучше, заболевание протекает мягче.Количество копий SMN2 — это то, что отличает младенца с тяжёлой СМА от подростка, который просто чуть хуже бегает на физкультуре. Это можно приводить в качестве одного из простых примеров того, почему при одинаковой мутации самочувствие может сильно отличаться.

🔬 Как всё началось?Ещё в начале 1990-х ген SMN1, вызывающий СМА, даже не был известен. Его идентифицировали в 1995 году. Почти сразу стало ясно, что у пациентов с СМА этот ген не работает, но при этом у всех есть запасной ген — SMN2. Проблема в том, что SMN2 почти всегда пропускает 7 экзон — из-за синонимичной мутации в этом экзоне. Казалось бы, один нуклеотид, а результат — нерабочий белок.Учёные догадались: если уговорить клетки не пропускать этот 7 экзон — можно спасти синтез белка. То есть СМА — это не отсутствие гена, а ошибка в сплайсинге. А раз так — её можно исправить антисмысловой терапией.🧪 В дело вступает Ionis PharmaceuticalsВ 2000-х в компании Ionis Pharmaceuticals (тогда она называлась Isis) уже шла работа с антисмысловыми олигонуклеотидами. Один из их исследователей, Frank Bennett, и его коллеги начали подбирать ASO, которые будут связываться с пре-мРНК SMN2 и способствовать включению 7 экзона.В 2011 году они опубликовали первую статью, где в модели на мышах ASO повышал уровень белка SMN и улучшал подвижность. Это было proof-of-concept, и он сработал. Так появился нюсинерсен.🤝 Партнёрство с Biogen и клинические испытанияIonis объединилась с Biogen, чтобы довести препарат до клиники. В 2014 стартовали первые клинические испытания у детей. Уже в ходе ранних фаз было видно: у младенцев с СМА типа 1 улучшается двигательная функция, и они живут дольше, чем ожидалось.В 2016 году, после впечатляющих результатов фазы III (исследование ENDEAR), FDA одобрило Spinraza — первое в истории лекарство от СМА.

Давайте поговорим про самый первый препарат на основе экзон-скиппинга — а именно, Spinraza.Это терапия для спинальной мышечной атрофии (СМА), по сути это — классический ASO, антисмысловой олигонуклеотид, который меняет сплайсинг РНК.Он был одобрен FDA в декабре 2016 года и стал первым в истории лекарством, способным замедлить (а у младенцев — и почти остановить) течение СМА — тяжёлого наследственного заболевания, связанного с дефицитом белка SMN.А теперь разберёмся, как именно он работает — и почему иногда решения в биологии должны быть чуточку креативнее.

Первый день на кампусе после войны.