Клинфарм замес | Евгений Никитин

Цефалоспорины + ингибиторы β-лактамаз: гопники в нас и МЕМ из Оксфорда 😎Тут могла бы быть добрая сказка, но речь пойдет про жесткие стычки!Цефалоспорин. Это обычный «рабочий парень» из мира антибиотиков. Работает честно, пока не встречает бактериальных «гопников» с β-лактамазами. Гопники особо не парятся: просто берут и ломают антибиотик, пока тот даже ничего не сделал…Что делать? Всё просто — цефалоспорину для выхода на стрелки нужен напарник, который умеет наказывать эту шпану. Вот тут и появляется ингибитор β-лактамаз. Он как местный вышибала: пришёл, заблокировал ферменты, и цефалоспорин снова может спокойно работать• Есть бактерия с «отмычкой» — добавили ингибитор — «отмычку» сломали, антибиотик снова в деле• Нет «отмычки» — цефалоспорин справится сам👀 Если видите, что цефалоспорин не тянет — иногда надо лишь дать ему напарника, который умеет разруливать такие ситуацииПочему правда такова и больше «никакова»?Цефалоспорины (особенно III поколения, как цефтриаксон или цефоперазон) — мощное оружие против бактерий, но эти проныры эволюционируют: вырабатывают β-лактамазы — ферменты, разрушающие антибиотикРешение? Добавить «щит» — ингибитор β-лактамаз:• сульбактам — можно с цефтриаксоном. Можно с цефоперазоном и цефепимом. А можно и в соло *. Блокирует ферменты бактерий, защищая цефалоспорин• тазобактам/клавулановая кислота — другие «телохранители», которые чаще идут с пенициллинами* У сульбактама есть свой прикол. Он не просто «щит» — он сам атакует некоторые бактерии (например, гонорею. Но любим мы его за махачи с Ацинетобактером). Дабл вин!По сравнению с «незащищенными», спектр действия комбинированных препаратов расширяется за счет анаэробных микроорганизмов. Эти препараты также активны в отношении большинства штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы широкого спектраПочему это эффективно?• синергизм: сульбактам связывается с пенициллин-связывающими белками, усиливая действие цефалоспорина• победа над резистентностью: комбинация подавляет даже плазмидные β-лактамазы, которые «обезвреживают» обычные антибиотикиВажные нюансы:1️⃣ При беременности/лактации, согласно уже неиспользуемой Америкой классификации FDA:• цефтриаксон + сульбактам (B) — относительно безопасны• но! Цефоперазон — D в III триместре, тем «аккуратнее» использование2️⃣ Почки!• сульбактам накапливается при ХБП — требуется коррекция дозы3️⃣ Не все ингибиторы одинаковы:• сульбактам, например слаб против хромосомных β-лактамаз I типа (у Enterobacter, Citrobacter). А клавуланат еще скромнееКогда НЕ назначаем ингибитор-защищенные цефалоспорины:• рутинно амбулаторным пациентам — грех (но вот тут интересно порассуждать, надо будет вернуться к теме использования парентеральных АБ вне стационара)• стационарным пациентам с нетяжелыми инфекциями без риска резистентных возбудителей — СКАТ в помощь, к сожалению, уже частичноБудущее: тройные комбинации? МЕМ, ЧТО ЛИ?МЕМ В БУКВАЛЬНОМ СМЫСЛЕ СЛОВА. Это, конечно, тройничок мечты. В Оксфорде ученые уже тестируют меропенем + авибактам (ингибитор SBL (сериновые β-лактамазы)) + ингибитор MBL (металло-β-лактамазы), и назвали комбинашку МЕМом. И даже поговаривают, что такая схема в 64 раза эффективнее против резистентных штаммов, чем классические комбинации. ВОТ ТАКОЙ МЕМ!Короче, ингибиторы — супер. Ингибиторы — кайф. Однозначно наш бро, но по-прежнему не панацея 🥺Всегда сверяйтесь с локальными протоколами антимикробной терапии, если они у вас есть хихи, а при беременности — трижды чек категорий безопасности. И да пребудет с вами сила рациональной АМТ!У меня закончились все бананы с прошлого лонгрида… Ну вы поняли, на что я намекаю 🍌)

ПЕЧЕНЬ В ИСТЕРИКЕ, ВРАЧ НА ВАЛЕРЬЯНКЕ: как назначить АБ пациенту с высокими ферментами и не добить его?Подготовил кейс, в котором собрано всё:— как вести себя с АСТ/АЛТ на фоне инфекции— когда их повышение — стоп-сигнал— как назначить АБТ, если АЛТ 3×ВГНПациент — «картина маслом»:— 56 лет, цирроз Child-Pugh-B (компенсирован)— Т 38,4 °C, озноб, дизурия, боль в поясничной области— лаборатория: АЛТ 82, АСТ 95 (≈ 2-3 × ВГН); билирубин 24; альбумин 32; МНО 1,3— моча: лейкоциты 80-100; бактерии ++; нитриты +Кажется, что диагноз на виду: Инфекция мочевыводящих путей (ИМВП)🦖Что сделал врач:«Ага, трансаминазы высоковаты, печень жалко. АБ пока пичкать не буду, вдруг хуже станет. Пока обильное питьё и фитопрепараты»На 3-е сутки мы видим уже как «картина маслом», проявляется в «черный квадрат» — спутанность сознания, билирубин↑, печеночная энцефалопатия (ПЭ), бешеная лихорадка Итог: уросепсис + декомпенсация циррозаПу-пу-пу 😐Штош. О трансаминазах!Доктор воздержался от назначения АБ, т.к. испугался высоких(?) показателей АСТ и АЛТ. А был ли повод? Ведь клинически значимым повышением мы считаем где-то 1,5-2 ВГН. Тут явно побольшеFDA в свое время выпускал целое руководство на тему лек. повреждений. И сами коллеги открыто говорят о том, что консенсуса НЕТ, но рекомендуется РАССМОТРЕТЬ отмену препарата, который МОГ вызвать токс. эффект, при ↑AЛT или AСT:• >8×ВГН• >5×ВГН >2 нед• >3×ВГН + общ. билирубин • >2×ВГН или МНО >1,5• >3×ВГН + слабость, тошнота, рвота, болезненность при пальпации в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, сыпь и/или эозинофилия (>5%)💼Являются ли показатели пациента из кейса поводом для отказа от токсичных препаратов? От АБ терапии? И, наконец, ВСЕ ЛИ АБ ГЕПАТОТОКСИЧНЫ? Риторические вопросы, получается Что нужно было делать с пациентом, чтобы он не «ушел» в сепсис, а герой в халате из кейса после такого — в ПНД?Прежде, чем спасать пациента, нужно понимать, от чего. При подозрении на ИМВП необходимо было сделать УЗИ почек. Хотя мы уже, согласно КР, можем предположить пиелонефрит. И без АБ тут никак 👎Несмотря на «высокие» трансаминазы, при наличии инфекционного (бак., конечно же) диагноза, требующего АБП, мы НИКОГДА не оставим пациента без АБ. В наших руках снизить гепатотоксичность как АБ терапии, так и всей остальнойЧТО ДЕЛАЕМ при циррозе и/или повышенных трансаминазах:1️⃣ Клиническая оценка пациента перед назначением АБТШкалы Child-Pugh, MELD в помощь2️⃣ Выбор АБ (опустим локус инфекции и необходимость попасть по спектру)🟠Компенсированный цирроз (Child-Pugh A):— можно многие препараты при условии мониторинга— при умеренном ↑АЛТ/АСТ (<3 норм) допускается использование большинства АБ, кроме очевидно гепатотоксичных (н-р, рифампицина)🟠Декомпенсированный цирроз (Child-Pugh B-C):— выбираем препараты с минимальными гепатотоксичностью и влиянием на уровень сознания— не несут угрозы: цефы 3, пиперациллин/тазобактам— избегать: амоксициллин-клавуланат (↑риск холестаза), тетрациклины (токсичны), рифампицин, сульфаметоксазол/триметоприм (↑риск гипербилирубинемии)А еще! Обратим внимание на высокие риски ПЭ:• избегаем препаратов, ухудшающих НЕ ТОЛЬКО печеночную ф-ю, НО и нейротоксичные препараты (в топе — цефепим, цефазолин, фторхинолоны, метронидазол, аминогликозиды в высоких дозах)• это не абсолютное противопоказание, но важно помнить о нейротоксическом потенциале🟠Мониторинг при АБ и коррекция терапии — контроль АЛТ/АСТ, билирубина каждые 48-72 часа (при ↑трансаминаз ≥3 раз от исходного уровня ИЛИ с учетом FDA — поглядывать в сторону отмены/замены)— оценка уровня сознания, наличия ПЭ ежедневно— при развитии признаков ПЭ или росте трансаминаз ≥5 раз от исходного уровня — отмена или немедленная замена АБПУ пациентов с циррозом трансаминазы до 5×ВГН — не повод для отказа от жизненно важных АБ Инфекция убивает быстрее, чем гипотетическая гепатотоксичность. Правило: «Сначала спасти жизнь, потом оптимизировать риски» Теперь вы знаете, что делать с пациентом с (больше не) пугающими ферментами ;)Доктора, кто поставит банан под пост — у того не будет цирроза 🍌

❗️ВАКАНСИЯ!Мне нужен рекламный менеджерИщем бриллиант, который займется поиском и подбором рекламодателей и организацией размещения на моих площадках 😎Команда — сказка, вакансия — мечтаЖду тебя 🔗 Подробности по ссылке

Амоксициллин-клавуланат ЛЮТО бьет по печени? Но почему мы продолжаем его любить?Каждый раз, открывая выписку пациента с ОРЗ, есть шанс увидеть знакомую строчку:«Амоксициллин + клавулановая кислота»И ничего не предвещает беды кроме бесконтрольного отпуска АБ на вирусы. Пока через 10 дней пациент не возвращается не с кашлем, а — WOW! С желтухой, слабостью и билирубином за границей добра и злаБУКВА «Л» – лекарственное поражение печени ✨Почему именно он?Потому что он — чемпион! Амоксициллин-клавуланат — #1 среди всех антибиотиков по частоте лекарственных повреждений печени (DILI)Причины? Пожалуйста:— широко назначаем (и на сопли, и от грусти)— любим при ОРЗ и синуситах «на всякий, шоб инфекция не спустилась»— особенно любим поддать пожилым, уязвимым, ослабленнымОт 1 до 19 случаев гепатотоксичности на 100 000 курсов. И этого достаточно, чтобы желтуха после «простуды» стала мемомDILI — непредсказуемоГлавная проблема DILI — его идосинкразия, ТО ЕСТЬ это не вопрос дозы или длительности. Тут просто вопрос, под какой звездой родился пациент. Кто-то пьёт препарат годами — полная раскайфовка. А у кого-то просто на амо+кк и организм такой «О, будет прикольно вальнуть печень»Механизм?Все винят клавуланат. Он вовлекает в эту «Питерскую разборку» иммунитет, вызывает на стрелку воспаление, оно подъезжает, и филигранно бьёт по печени и желчным путям. Самое коварное — печень может показать свой любимый цвет на коже пациента ЛИШЬ спустя 1–4 недели после завершения курса, когда уже никто не помнит, что что-то былоПо данным Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и клинических исследований, чаще не везет:— тем, у кого уже есть цирроз/ отклонения печёночных проб— тем, кто получает другие потенциально гепатотоксичные препараты— пожилым (особенно участникам шоу «Голос 65+»)— женщинам, дорогие, мне жальА теперь добавим реальность: это как раз те пациенты, кто чаще всего и получает заветную «комбинашку» на всякий случай. Он же пожилой/вонкакойкоморбидныйВот превращение пациента в персонажа из «Simpsons» уже не такое неочевидноеДавайте про алгоритм диагностики при подозрении DILI. Здесь мы созванивались для консультации с коллегами из Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и уже известных вам EASL 1️⃣ Поражение печени по данным БХ крови — любой из критериев ниже:— АСТ или АЛТ >5×ВГН (верхняя граница нормы) или ЩФ >2×ВГН (или от исходного уровня до начала лечения) в двух отдельных случаях с интервалом ≥24 ч.— Общий билирубин >42,75 мкмоль/л (2,5 мг/дл) + ↑АЛТ, АСТ или ЩФ— МНО >1,5 + ↑АЛТ, АСТ или ЩФ2️⃣ Анамнез! Существует 3 основных подхода к оценке причинности: — RUCAM— RECAM— WEBCAM экспертная шкала DILIN (практически не используется)Все шкалы учитывают дозу, длительность, сопутствующие препараты, лабораторные/гистологические/радиологические данные, поэтому важно собрать всю клинико-лабораторную картину, а не просто факт приема ЛС3️⃣ Расчет R-индекса (соотношение повышений АЛТ и ЩФ). Это более информативно в момент первичного обращения. Далее DILI-паттерн может измениться (из цитолитического в холестатический). Поэтому важно фиксировать начальное значение и сравнивать в динамикеDILI мы нашли, но лечить надо ведь… Есть ли альтернатива? Да!По данным AASLD и AASLD2 вариантов у нас вагон• рассматриваем и другие β-лактамы (чистый амоксициллин, третьи цефы) • не возбраняются макролиды и фторхинолоны (при рисках и ванко пойдет)Если дело — шляпа и факт цирроза есть, то выбор безопасной, но эффективной схемы должен проходить с использованием шкалы Child-Pugh: она предсказывает не только выживаемость при циррозе, но и помогает скорректировать дозы/частоту введения ряда препаратов, а также определить показания к замене гепатотоксичных АБ!Главное — назначать антибиотики по делу (неожиданно это в этом телеграм канале, да? Да. Я умею удивлять)Ну вот. Теперь, когда ты прочитал этот лонгрид, ты стал готов к еще одной супер-внештатной ситуации.Не благодари.Ой, ну что там у тебя? Банан🍌?Ты меня балуешь. Спасибо.Клади сюда❤️

ПЕЧЕНЬ ПОД ПРИЦЕЛОМ!😑Коллеги, ну вы же знаете этот взгляд... — «Доктор, Вы уверены, что это можно? У меня печень слабая…» — «АСТ — 78, АЛТ — 105. Это что-то значит?…»А вы в этот момент открываете историю болезни и думаете, чем бы не добить деда окончательно: «Так… Амоксиклав или всё-таки цефтриаксон?»Сегодня разбираем антибиотики и их влияние на печень🎸Потому что:— ошибка может стоить дорого— страх «посадить печень» может привести к не менее опасному бездействиюПочему вообще печень страдает?Просто: печень — фильтр, а антибиотики — часто «грязные», точнее гепатотоксичные.Их метаболизм идёт через CYP450, конъюгацию, УДФ-глюкуронирование и всё то, от чего у нас на биохимии в универе начинался нервный тик. А все эти процессы как раз и идут в печениПри этом:— у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), циррозом печени, стеатогепатитом — запас прочности минимальный— прием БАДов, лишний вес, алкоголь, вирусные гепатиты — всё это уже минусвайбит до начала леченияТоп печеночных абьюзеров! В этот чарт не попасть случайно:— амоксициллин/клавуланат — #1 по DILI (повреждение печени, вызванное приёмом лекарств) в Европе, вызывает идиосинкразию и ↑АЛТ/АСТ— рифампицин — является индуктором CYP3A4 и значительно повышает печеночную нагрузку— макролиды (эритромицин) — угнетает метаболизм других лекарственных средств, является ингибитором CYP3A4— тетрациклины — противопоказаны при циррозе, способствует развитию внутрипеченочного холестаза— фторхинолоны — могут удлинять интервал QT у пациентов после TIPS (трансъюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование), поэтому требуется осторожностьПациенты, которых лучше спихнуть другому врачу, у которых риски повреждения печени на уровне Эвереста:— женщины >50 лет— с циррозом печени— гипоальбуминемиейА если женщина еще и пьёт травы с iHerb, БАДы и в анамнезе уже был рост трансаминаз на фоне «простуды» — БЕГИТЕ, ГЛУПЦЫ!А есть хотя бы кто-то, кто вообще по печени не бьет? Или все эти ваши антибиотики всё равно, что гопники во дворе?На самом деле правда такова — все они гопники… Просто кто-то бьет по почкам, кто-то по печени, и в разной степениНо вот список тех, кто печень особо не трогает:— цефалоспорины (2–3 поколения) — метаболизм идет вне печени, поэтому безопасен при компенсированном циррозе— фосфомицин — почечная экскреция— карбапенемы — безопасны, так как у них внепеченочный метаболизм— пиперациллин/тазобактам — широко применяется, но если видите в истории болезни пациента хроническую печеночную недостаточность, лучше не рисковать— метронидазол — можно, но дозу при циррозе снижаем + контрольЕсли пациент пришел к вам с:— билирубинемией— АСТ/АЛТ выше 3×ВГН (верхняя граница нормы)— гипоальбуминемией По возможности не рискуем! Выбираем «чистые» препаратыТак как не накосячить? Алгоритм можно составить примерно такой:1️⃣ Оцените функцию печениChild-Pugh, MELD (Model for End-Stage Liver Disease), уровень билирубина, альбумина, МНО. Не просто смотрим на АЛТ — смотрим на пациента!2️⃣ Определите риск токсичности— 3×ВГН?— билирубин >40?— была ли уже реакция на АБП?3️⃣ Выберите препарат с минимумом печёночного метаболизма. Почечная экскреция — сюдаааа 🏃‍♂️4️⃣ Мониторинг! Через 48–72 часа:— АЛТ/АСТ— билирубин— сознание (энцефалопатия может подкрасться незаметно, поэтому реально важно следить за самим пациентом)5️⃣ Не бойтесь отменить препарат! Вас не наругают, если вы спасете пациента.Если ↑АЛТ/АСТ >5×ВГН или появляются симптомы (рвота, слабость, боль в правом подреберье, сыпь) — заменяйте. Лечим пациента, а не бумагу. Не бойтесь привлекать врачей и решать вопрос коллегиально. Если есть возможность проконсультироваться с клиническим фармакологом — зовите его🥺 Иногда клинические случаи чрезвычайно сложны!«Безопасные» антибиотики не работают, пациент декомпенсируется… И, конечно, в такой ситуации решает опыт и АДЕКВАТНОЕ СООТНОШЕНИЕ ПОЛЬЗЫ И РИСКА. Хотя тут и удачу никто не отменял 🤷‍♂️Кстати, я слышал, что бананы очень гепатотоксичны. Но вы не переживайте, складывайте их под пост! Я их утилизирую 😏🍌